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具有成藥性的小分子結構到底有多相似?
發布時間: 2016-11-17 閱讀次數: 535 次

據初步估算,所有可能存在的化學分子結構(chemical space)在1060左右,這是一個天文數字,但這里面有多少分子可以成藥(drug space),可能用滄海一粟來形容都不過分。由于要在生命體系中發揮特定活性而受到結構上的限制,能成藥的化學分子數目在所有可能結構的化學分子中所占的比例小之又小。截至目前,已被認證能夠用來治療各種疾病的分子數目沒超過1萬個。因此,可以這樣認為,具有成藥性的所有化學分子的結構空間是高度收斂的。也可以這樣認為,具有成藥性的化學分子是具有高度相似性的。

 

1、“Lipinski五規則”是早期的對成藥性研究的結論

五規則是對已成藥或有可能成藥分子分析得出的經驗性結論,即:化合物的分子量不大于500;化合物結構中的氫鍵供體的數量不大于5個;化合物中氫鍵受體的數量不大于10個;化合物的脂水分配系數的對數值不大于5;化合物中可旋轉鍵的數量不大于10個。已成藥的小分子藥物中,絕大多數的小分子是滿足上述規則的(但也存在重磅炸彈級別的藥物不滿足五規則的情況,如輝瑞的重磅藥之王——立普妥)。從五規則為起始,后續藥物化學家又更加豐富了五規則的內容。如下圖為對771個FDA已批準的口服藥物的性質(Mr:分子量;ALOGP:正辛醇-水分配系數;HBDs:氫鍵供體數目;HBAs:氫鍵受體數目;PSA:分子極性表面積;ROTBs:可旋轉鍵數目;AROMs:芳環數目;ALERTS:具有一定反應活性的官能團數目;)進行分析統計的結果,由圖可見,其分布都是高度集中在某一個特定范圍之中。因此,能成藥的小分子以上結構性質必須相似。

2、小分子藥物的結構單元也是高度相似的

有研究表明,除了類似于五規則這類結構性質上的特征,小分子藥物在具象結構上,如分子骨架(drug scaffold)、環結構(ring system)和分子碎片(small fragment)上也是具有高度相似性的。從文獻(J Chem Inf Model,2010,50,1,55-67.)中報道來看,按一定規則對已上市藥物以及在研中的藥物小分子進行分解,并對其出現頻率進行分析,得到如下圖所示的結果。如下圖所示,對于分子骨架結構,在50%的小分子藥物中包含了出現頻率最高的前60個分子骨架結構。換句話說,即出現頻率最高的前60個分子骨架結構出現在50%的小分子藥物當中。對于環結構,出現頻率最高的前50個環結構,出現在35%的藥物分子當中。對于分子碎片結構,出現頻率最高的前10個分子碎片結構,出現在80%的藥物分子當中。

 

從以上結果可以看出,藥物分子結構小單元是具有高度的雷同率的。這也提示我們,在進行新藥化合物庫設計或結構改造時,也許正確的打開方式是:只選對的,不選新的怪的。

 

3、藥物小分子中高頻率出現的片段都是些什么?

既然具有成藥性的化學小分子結構單元高度收斂于排名靠前的不足百種的結構之中,那么當我們進行化合物庫的設計或者新藥結構改造時,選擇這些排名靠前的結構單元,毋庸置疑我們設計出來的新分子的成藥性要比憑空臆想來得更加現實。如下圖為文獻中分析得出的出現頻率最高的前50個分子骨架、環結構和分子碎片結構的具體情況。

 

對于分子設計和小分子成藥性研究,目前依然處于摸索階段,藥物化學家們有的只是一些不成文的經驗和直覺。將分子設計的經驗和直覺提煉和轉化為具體可遵循的原則,也是目前小分子成藥性研究的熱門之一。本次文章筆者介紹了在藥物分子中高頻率出現的結構單元,并且從結果可以看出,絕大多數的藥物分子包含了排名靠前的結構單元。有了這一結果,對于化合物庫的設計和結構改造,有了更為直觀的指導。

 

讀到這里,來了個有趣的問題,為什么藥物分子的結構會如此高度相似呢?除了要滿足生理條件下ADMET的要求之外,還有其它原因存在嗎?目前,絕大部分藥物分子的作用靶標依然是蛋白質。蛋白質的組成單元是有限的二十種氨基酸,既然靶標的結構單元本身就很有限,那么與之相互作用的藥物分子的結構單元是有限的也就更容易被理解。另外,比較有趣的是,二十種氨基酸的側鏈結構在上述排名靠前的藥物分子結構單元里都能被找到,這有何深意,有待筆者和有緣的讀者作更進一步的思考。除此之外,筆者比較感興趣的問題是,蛋白靶標的結構單元與藥物分子的結構單元之間是否有一定程度的匹配性?從氫鍵作用、范德華作用、靜電作用等特征來說,結構單元之間應該會有一定程度的匹配度,而目前筆者檢索文獻,還沒有發現這類報道。如果從已報到的藥物分子與靶標復合物晶體結構出發,統計分析出結構單元之間的匹配程度,相信能對成藥性的理解和新藥分子設計帶來更多的便利。